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公司新闻/正文
热门靶点-细胞周期依赖性激酶CDKs介绍（二）
1466 人阅读发布时间：2020-09-15 15:01
CDK4/6
乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，每年新发病例约达138.4万，佔全部女性恶性肿瘤发病的22.9%，约45.8万患者死于乳腺癌。据统计，中国每年乳腺癌新发患者约16.9万，死亡患者约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。针对ER+乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性（ER＋）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。
目前已通过FDA批准上市的CDK4/6抑制剂主要有辉瑞的帕博西尼（palbociclib），诺华的瑞博西尼（ribociclib）和礼来的玻玛西尼（abemaciclib），三种抑制剂均倍批准用于晚期乳腺癌的临床一线治疗，为乳腺癌患者的总生存期延长带来了新的治疗选择。
CDK7和CDK9
丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活，并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞，CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH，再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II，调节转录启动和延伸；CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分，通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD)，激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节，也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时，CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游，通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节，比如：在CLL中，可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外，有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制，因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。
以上内容从网上信息查找收集整理而成，希望对大家有所帮助，就挺好，如果想要进一步了解更详细的，可以继续在网上继续寻找相关内容哈。
针对于CDKs一系列的研发靶点，应用ADP-Glo检测方法和LANCA检测方法共开发了以下靶点检测assay，灵活性的检测方案适用于不同通量的化合物检测。
乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，每年新发病例约达138.4万，佔全部女性恶性肿瘤发病的22.9%，约45.8万患者死于乳腺癌。据统计，中国每年乳腺癌新发患者约16.9万，死亡患者约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。针对ER+乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性（ER＋）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。
目前已通过FDA批准上市的CDK4/6抑制剂主要有辉瑞的帕博西尼（palbociclib），诺华的瑞博西尼（ribociclib）和礼来的玻玛西尼（abemaciclib），三种抑制剂均倍批准用于晚期乳腺癌的临床一线治疗，为乳腺癌患者的总生存期延长带来了新的治疗选择。
CDK7和CDK9
丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活，并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞，CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH，再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II，调节转录启动和延伸；CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分，通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD)，激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节，也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时，CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游，通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节，比如：在CLL中，可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外，有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制，因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。
以上内容从网上信息查找收集整理而成，希望对大家有所帮助，就挺好，如果想要进一步了解更详细的，可以继续在网上继续寻找相关内容哈。
针对于CDKs一系列的研发靶点，应用ADP-Glo检测方法和LANCA检测方法共开发了以下靶点检测assay，灵活性的检测方案适用于不同通量的化合物检测。
| Name | Group | Family | Method |
| CDK1/cyclinA2 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK1/cyclinB | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK2/cyclinA2 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK2/cyclinE1 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK3/cyclinE1 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK4/cyclinD1 | CMGC | CDK | LANCE |
| CDK5/p25 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK5/p35 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK6/cyclinD1 | CMGC | CDK | LANCE |
| CDK7/cyclinH-MAT1 | CMGC | CDK | ADP-Glo |
| CDK9/cycT1 | CMGC | CDK | ADP-Glo |